Холоксан пор для пригот р-ра для инфузий 1г

Показания к применению

 

Злокачественные опухоли яичка; Рак яичников; Рак шейки матки; Рак молочной железы; Рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный); Саркомы мягких тканей, включая остеосаркому и рабдомиосаркому; Саркома Юинга; Рак поджелудочной железы; Неходжкинские лимфомы; Лимфогранулематоз.

 

Противопоказания к применению

 

Повышенная чувствительность к ифосфамиду; Обструкция мочевыводящих путей; Тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших лечение цитотоксичными препаратами или лучевой терапией); Воспаление мочевого пузыря (цистит); Острые инфекционные заболевания; Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: гипопротеинемия (гипоальбуминемия), нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммуносупрессия, сахарный диабет, нарушение функции печени, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, активные инфекции мочевыводящих путей, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, предшествующая лучевая терапия, ослабленные пациенты.

 

Беременность и лактация

 

В исследованиях на животных установлено, что введение ифосфамида может сопровождаться проявлениями гено- и фетотоксичности, что позволяет предположить возможность нарушений развития плода у беременных женщин при терапии ифосфамидом. Сообщалось о задержке роста плода и неонатальной анемии после проведения химиотерапии ифосфамидом во время беременности. Кроме того, воздействие циклофосфамида, другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов, сходного по структуре с ифосфамидом. являлось причиной самопроизвольного аборта, пороков развития (мальформаций) после воздействия в течение первого триместра, а также неонатальных нарушений, в том числе лейкопении, панцитопении, тяжелой гипоплазии костного мозга и гастроэнтерита.

Данные применения циклофосфамида у животных свидетельствуют о том, что повышенный риск невынашивания беременности и мальформаций может сохраняться и после прекращения действия препарата, поскольку ооциты и/или фолликулы, подвергшиеся воздействию в любой из фаз созревания, существуют длительное время, (см. раздел "Мутагенность, канцерогенность и генотоксичность").

Во время лечения ифосфамидом женщинам не следует беременеть. Женщины детородного возраста, по жизненным показаниям получающие терапию ифосфамидом, должны использовать надежные способы контрацепции, как во время терапии, так и в течение не менее шести месяцев после ее окончания.

В случае наступления беременности во время проведения цикла химиотерапии ифосфамидом. либо после его завершения, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Ифосфамид может экскретироваться в грудное молоко. Вследствие этого у детей, находящихся на грудном вскармливании, могут развиваться токсические эффекты, в частности, нейтропения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина и диарея. На время лечения ифосфамидом грудное вскармливание следует прекратить.

 

Побочные действия

 

У пациентов, получающих ифосфамид в качестве монотерапии в общей дозе от 4 до 12 г/м2 на курс, критериями для ограничения дозы являются такие токсические эффекты как миелосупрессия и уротоксичность. Применение месны в качестве уропротектора, а также интенсивная гидратация и фракционирование дозы могут существенно снизить частоту гематурии, особенно макрогематурии, связанной с геморрагическим циститом. Другие значимые побочные эффекты включают алопецию, тошноту, рвоту и токсические явления со стороны ЦНС.

Побочные реакции, встречавшиеся при применении ифосфамида в ходе проведения клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100;

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции*; нечасто - пневмония; частота неизвестна - сепсис (септический шок)**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - вторичные опухоли**, карцинома мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острый лейкоз** (острый миелоидный лейкоз**, острый промиелоидный лейкоз**), острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна - лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечно-клеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование сопутствующих злокачественных новообразований.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия **, лейкопения1, нейтропения, тромбоцитопения2, анемия3; частота неизвестна - гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная аплазия костного мозга, дессиминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитический уремический синдром, гемолитическая анемия, неонатальная анемия, метгемоглобинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; очень редко - шок; частота неизвестна - отек Квинке**, анафилактические реакции, иммуносупрессия, крапивница.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, метаболический ацидоз; редко - гипонатриемия, задержка жидкости; очень редко - гипокалиемия; частота неизвестна - синдром распада опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, тревожность, спутанность сознания; частота неизвестна - панические атаки, кататония, мания, паранойя, бред, делирий, брадифрения, мутизм, изменение психического статуса, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - ЦНС-токсичность4,5, энцефалопатия, вялость; нечасто - сонливость, периферическая нейропатия, забывчивость, головокружение; редко - мозжечковый синдром, судороги**; очень редко - кома, полинейропатия; частота неизвестна - дизартрия, эпилептический статус, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные расстройства, астериксис (печеночный тремор), апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезии, невралгия, нарушение движений, нарушение походки, недержание кала.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения; частота неизвестна - "размытое" зрение, конъюнктивит, раздражение глаз.

Нарушение со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота, тугоухость, системное головокружение, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - кардиотоксичность6**, желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия. сердечная недостаточность**; частота неизвестна - фибрилляция желудочков**, желудочковая тахикардия**, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, преждевременная деполяризация предсердий, брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда**, кардиогенный шок**, блокада левой/правой ножки пучка Гиса, экссудативный перикардит, миокардиальное кровоизлияние, стенокардия, нарушение функции левого желудочка, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, депрессия миокарда, учащенное сердцебиение, снижение фракции выброса’*, изменения на электрокардиограмме (изменение сегмента ST, инверсия зубца Т. изменение комплекса QRS).

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гипотензия7, риск кровотечений; очень редко - флебиты8; частота неизвестна - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен, синдром повышенной проницаемости капилляров, васкулит, гипертензия, приливы крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной кзетки и средостения: очень редко - интерстициальный фиброз легких**, интерстициальный пневмонит, отек легких**; частота неизвестна - дыхательная недостаточность**, острый респираторный дистресс-синдром**, легочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмония**, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, стоматит, обстипация; очень редко - панкреатит; частота неизвестна - воспаление слепой кишки, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения, изъязвление слизистой оболочки, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто - гепатотоксичность9 **, печеночная недостаточность; частота неизвестна - фульминантный гепатит**, веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; редко - дерматит, папулезная сыпь; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона. ладонно-подошвенная эритродизестезия, местная воспалительная реакция в ранее облученной области, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпь, макулярная сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, потливость, поражение ногтей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - остеомаляция, рахит; частота неизвестна - рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - геморрагический цистит10, гематурия (на фоне и без применения месны), макрогематурия (без применения месны), нарушение функции почек11, структурные повреждения почек12; часто - макрогематурия (на фоне применения месны), нефропатия, тубулярная дисфункция; нечасто - недержание мочи; редко - нарушение гломерулярной фильтрации, тубулярный ацидоз, протеинурия; очень редко - синдром де Тони-Дебре-Фанкони; частота неизвестна - тубулоинтерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, острая почечная недостаточность **, хроническая почечная недостаточность**.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови; редко - азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна - бесплодие, преждевременная менопауза, расстройство овуляции, повышение уровня гонадотропина в крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - гипераминоацидурия; частота неизвестна - задержка развития плода.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: очень редко - усиление реакции на лучевую терапию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - нейтропеническая лихорадка13, слабость; нечасто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - дисфория, полиорганная недостаточность**, общее физическое истощение, реакции в месте инъекции/инфузии****, боль в груди, отек, воспаление слизистых оболочек, боль, гипертермия, озноб.

*включая реактивацию скрытых инфекций, таких как вирусный гепатит, пневмоцистная пневмония. опоясывающий герпес, стронгилоидоз, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия и другие вирусные и грибковые инфекции

**включая случаи с летальным исходом

***миелосупрессия. выраженная недостаточностью костного мозга

****включая отечность, воспаление, боль, покраснение, болезненную чувствительность и зуд

1 Сообщались следующие симптомы лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения. лимфопения и панцитопения.

2 Тромбоцитопения может осложняться развитием кровотечения. Сообщалось о развитии кровотечений с летальным исходом.

3 Включает случаи анемии и снижения гемоглобина/гематокрита.

4 Поступали сообщения об энцефалопатии с развитием комы и летальным исходом.

5 ЦНС-токсичность проявлялась следующими симптомами: измененным поведением. аффективной лабильностью, агрессией, возбуждением, тревожностью, афазией, астенией, атаксией, мозжечковым синдромом, недостаточностью церебральной функции, когнитивными расстройствами, комой, спутанностью сознания, дисфункцией черепно-мозговых нервов, депрессивным состоянием сознания, депрессией, дезориентацией, головокружением, отклонением показателей электроэнцефалографии, энцефалопатией, уплощенным аффектом, галлюцинациями, головной болью, нарушением мышления, вялостью, ухудшением памяти, изменением настроения, двигательными расстройствами, мышечными спазмами, миоклонусом, прогрессирующей потерей стволовых рефлексов, психотическими реакциями, беспокойством, сонливостью, тремором, недержанием мочи.

6 Кардиотоксичность проявлялась застойной сердечной недостаточностью, тахикардией, отеком легких.

7 Сообщалось о гипотензии, приводящей к шоку и летальному исходу.

8 Включает случаи, сообщенные как флебит и раздражение стенок вены.

9 Гепатотоксичность проявлялась повышением активности ферментов печени (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы) и повышением концентрации билирубина, желтухой и печеночно-почечным синдромом.

10 Частота геморрагического цистита оценивалась по частоте гематурии. Симптомы включали дизурию и поллакиурию.

11 Нарушение функции почек проявлялось почечной недостаточностью (в том числе, острой почечной недостаточностью, необратимой почечной недостаточностью; зарегистрированы летальные исходы), повышением концентрации креатинина в сыворотке, повышением концентрации азота мочевины крови, снижением клиренса креатинина, метаболическим ацидозом, анурией, олигурией, глюкозурией, гипонатриемией, уремией, повышением клиренса креатинина.

12 Повреждение структуры почек проявлялось в виде острого тубулярного некроза, повреждения почечной паренхимы, ферментурии, цилиндрурии, протеинурии.

13 При оценке частоты нейтропенической лихорадки учитывали случаи гранулоцитопенической лихорадки.

Класс-специфические реакции:

Следующие реакции были зарегистрированы для циклофосфамида - другого цитотоксического препарата группы оксазафосфорина:

• рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря, некроз мочевого пузыря, фиброз мочевого пузыря, контрактура мочевого пузыря, геморрагический пиелит, геморрагический уретрит, язвенный цистит;
• внутриутробная гибель плода, нарушение развития плода, фетотоксичность (включая миелосупрессию и гастроэнтерит), преждевременные роды, атрофия яичек и олигоменорея.