Гипотэф таблетки N 100

Лекарственная форма

таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы. Допускается «мраморность» и некоторая шероховатость поверхности.

Состав

Состав на одну таблетку:

Действующие вещества: винпоцетин - 2,5 мг, индапамид - 0,75 мг, метопролола тартрат -     25 мг, эналаприла малеат - 5,0 мг.

Вспомогательные вещества: гипромеллоза-15 тыс. (гидроксипропилметилцеллюлоза 15) - 5,05 мг, стеариновая кислота - 2,0 мг, коповидон (коллидон VА 64, коллидон ВА 64) -    5,0 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный     (аэросил) - 2,0 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный, лактоза 80) - 45,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая М 102 - до массы таблетки 200 мг.

Фармакотерапевтическая группа

гипотензивное средство комбинированное

Фармакодинамика

Гипотэф® является комбинированным препаратом для лечения артериальной гипертен-зии у пациентов старше 45 лет, обладающий менее выраженными побочными эффекта-ми, чем в монотерапии, входящими в него компонентами, за счет более низких доз.

Фармакодинамика

Винпоцетин

Полусинтетическое производное алкалоида девинкана, содержащегося в растении бар-винка; активное вещество - этиловый эфир аповинкаминовой кислоты.

Винпоцетин улучшает мозговое кровообращение, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе. Винпоцетин обладает значительным протективным действием в отношении высших функций мозга, оказывает выраженный церебропротек-тивный эффект. Винпоцетин интенсивно и селективно усиливает мозговой кровоток. Фармакологические эффекты препарата реализуются за счет нескольких механизмов. Винпоцетин значительно улучшает микроциркуляцию головного мозга, тормозит агре-гацию тромбоцитов, уменьшает повышенную вязкость крови. Препарат оказывает непо-средственное воздействие на мозговой метаболизм, угнетая циклоаденозинмонофосфат (цАМФ), тормозя тем самым темпы расщепления цАМФ. Уровень цАМФ повышается также и в результате опосредованного влияния винпоцетина на синтез цАМФ через по-вышение уровня норадреналина и дофамина в мозговой ткани, которые, в свою очередь, усиливают активность аденилатциклазы - катализатора последней стадии синтеза цАМФ. Винпоцетин улучшает переносимость гипоксии клетками головного мозга, спо-собствуя транспорту кислорода к тканям, вследствие уменьшения сродства к нему эрит-роцитов, усиливая поглощение и метаболизм глюкозы. Метаболизм глюкозы переключа-ется на энергетически более выгодное, аэробное направление.

Другой важной мишенью действия винпоцетина является кальций. Препарат тормозит вход кальция во внутриклеточное пространство или в синаптосомы, индуцированные деполяризацией, и освобождение внутриклеточного кальция. Винпоцетин сочетает в се-бе сосудистое и метаболическое действие, способствует нормализации венозного оттока на фоне снижения сопротивления мозговых сосудов. Винпоцетин назначают внутрь. Прием препарата длительный, не менее 2 месяцев.

Индапамид

Индапамид является препаратом, обладающим диуретической, вазодилатирующей и ги-потензивной активностью. Препарат является диуретиком, производным сульфанилами-да, который ингибирует обратную абсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выведение почками натрия, хлора, кальция и магния. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; сти-мулирует синтез простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензив-ным эффектами; угнетает ток кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации артериально-го давления (АД). Индапамид применяется один раз в день (предпочтительнее утром). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато тера-певтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличи-ваться при дальнейшем повышении дозы препарата.

Метопролол действует преимущественно на бета1-адренорецепторы сердца, не  обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Умень-шает стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации, оказывает   анти-ангинальное, антигипертензивное, антиаритмическое действие. Селективно блокирует бета-адренорецепторы. Урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), замедляет  атрио-вентрикулярную (AV) проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда. Снижение АД происходит за счет этих механизмов, а также за счет подавления секреции активности ренина крови. Кроме того, происходит снижение давления в системе ворот-ной вены за счет уменьшения печеночного и мезентериального кровотока. Эффект мето-пролола развивается через 1 час после приема внутрь.

Эналаприл ингибирует АПФ, способствующий превращению ангиотензина  I в  ангио-тензин II, уменьшает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, улучшает функционирование калликреин-кининовой системы, стимулирует вы-свобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, угнетает симпатическую нервную систему. В совокупности эти эффекты устраняют спазм и рас-ширяют периферические артерии, снижают общее периферическое сопротивление сосу-дов, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного увеличения ЧСС не отмечается. Антигипертензивный эффект более выражен при высо-кой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Сниже-ние АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с исходно сни-женной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивается. Максимальный эффект эналаприла развивается через 6 - 8 ч  и  сохраняется до 24 ч после приема внутрь.

Гипотэф® является комбинированным препаратом, дозы активных компонентов в кото-ром в 2 - 4 раза ниже терапевтических для каждого компонента. Антигипертензивный эффект достигается за счет одновременного воздействия на большую часть стадий,      обуславливающих развитие артериальной гипертензии, приводящего к релаксации сосу-дов (эналаприл, винпоцетин), снижению количества жидкости в организме (индапамид) и нормализации сердечной деятельности (метопролол). Препарат препятствует повыше-нию тонуса мозговых сосудов, обусловленного ренальной гипертензией, обладает тера-певтическим эффектом, в том числе и при ишемическом поражении головного мозга - состоянии, характерном для весьма широкого спектра заболеваний, а также для пациен-тов преклонного возраста. Введение в комбинацию винпоцетина способствует ограни-чению развития перекисного окисления липидов, поддержанию парциального давления кислорода в мозге, оказывает противоотечное действие и улучшает умственную деятель-ность при артериальной гипертензии в сочетании с ишемией головного мозга.

Фармакокинетика

Всасывание

Для препарата Гипотэф® установлено, что при пероральном введении кроликам в дозе 18,5 мг/кг происходит достаточно быстрое всасывание метопролола в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), максимальная концентрация (Сmax) достигается в течение 1,17 часа с последующим выведением метопролола из кровяного русла, период полувыведе-ния (T1/2?) - 2,15 часа. Для остальных компонентов фармакокинетика в комбинации не изучена, однако   известно, что:

- винпоцетин быстро и полностью адсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 57 %. Значение терапевтической концентрации винпоцетина в плазме крови составляет от 10 до 20 нг/мл;

- индапамид быстро и полностью адсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - высокая (93%). Максимальная концентрация индапамида (Сmax) создается через 1-2 часа после приема внутрь. В плазме крови на 71-79 % связывается с белками крови, может сорбиро-ваться и эритроцитами;

- эналаприл - около 60 % эналаприла адсорбируется из ЖКТ. Объём всасывания состав-ляет 60 %. Сmax в сыворотке крови достигается через 3-4 часа после приема, равновесная концентрация - через 4 дня. Снижение АД проявляется через 1 час после приема, дости-гает максимума к 6 часам и продолжается в течение 1 суток.

Распределение

Распределение в комбинации не изучено.

- винпоцетин легко проходит через гистогематические барьеры (в т.ч. гематоэнцефали-ческий (ГЭБ), плацентарный), проникает в грудное молоко;

- индапамид имеет высокий объем распределения, проходит через гистогематические (в т.ч. плацентарный) барьеры, проникает в грудное молоко;

- метопролол проходит через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер, про-никает в грудное молоко;

- эналаприл легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Метаболизм в комбинации не изучен.

- винпоцетин в организме интенсивно метаболизируется, основными метаболитами яв-ляются аповинкаминовая кислота и гидроксивинпоцетин;

- индапамид почти полностью метаболизируется в печени. Единственный фармакологи-чески активный метаболит образуется в результате гидролиза индольного кольца;

- метопролол интенсивно биотрансформируется в печени с образованием метаболитов - о-десметилметопролола и ?-гидроксиметопролола;

- эналаприл подвергается биотрансформации в печени с образованием метаболита - эналаприлата, Cmax которого определяется через 4 часа.

Выведение

Выведение в комбинации не изучено.

- винпоцетин - период полувыведения (T1/2) около 5 часов. Большая часть винпоцетина выводится почками в виде метаболитов. В неизмененном виде выводится только не-сколько процентов препарата;

- индапамид - Т1/2 - около 14 ч. До 80 % выводится почками в виде неактивных метабо-литов и 20 % - через кишечник;

- метопролол - Т1/2 составляет  2,15 часа. Выводится почками главным образом в виде ме-таболитов, около 3 % - в неизмененном виде;

- эналаприл  - T1/2 составляет 11 ч. Выводится преимущественно почками (до 40 % выво-дится в виде эналаприлата).

В течение 24 часов выводится до 90 % введенного количества

Показания

Артериальная гипертензия 1 и 2 степени тяжести у пациентов старше 45 лет.

Противопоказания

Винпоцетин

- повышенная чувствительность к винпоцетину,

- острая фаза геморрагического инсульта, тяжеля ишемическая болезнь сердца, тяже-лые нарушения ритма сердца,

- беременность, период грудного вскармливания,

- возраст до 18 лет.

Метопролол

- повышенная чувствительность к метопрололу,

- кардиогенный шок,

- атриовентрикулярная блокада (AV) II и III степени (без искусственного водителя   ритма),

- синоатриальная  блокада, синдром слабости синусового узла, выраженная брадикар-дия (частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 уд./мин), тяжелые нарушения пери-ферического кровообращения, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации,

- гиперреактивность бронхов (например, при тяжелой бронхиальной астме пациентам, получающим постоянную или интермиттирующую терапию инотропными препаратами, действующими на бета-адренорецепторы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в стадии обострения),

- стенокардия Принцметала,

- артериальная гипотензия (в случае применения при вторичной профилактике ин-фаркта миокарда - систолическое АД менее 90 мм рт.ст.),

- при подозрении на острый инфаркт миокарда (ЧСС меньше 45 уд./мин., интервал PQ более 0,24 сек. или систолическое АД менее 100 мм рт.ст.),

- феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов),

- одновременное внутривенное введение блокаторов «медленных» кальциевых кана-лов (БМКК) типа верапамила,

- одновременный прием ингибиторов моноаминооксидазы (МАО),

- период грудного вскармливания.

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены),

Индапамид

- повышенная чувствительность к индапамиду и другим производным сульфонамида,

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и/или пе-чени (в т.ч. с энцефалопатией),

- гипокалиемия,

- беременность, период грудного вскармливания,

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Эналаприл

- повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ,

- ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибито-ра АПФ, а также наследственный или идиопатический ангионевротический отек,

-  одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 пло-щади поверхности тела),

- одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина ? (АРА ?) у пациентов с диабетической нефропатией,

- беременность, период грудного вскармливания,

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Гипотэф®

- повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав   препарата,

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальаб-сорбции,

- применение у пациентов моложе 45 лет (эффективность и безопасность не установ-лены).

С осторожностью

Винпоцетин

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами или препара-тами, удлиняющими интервал QT, нарушении функции печени, плохой переносимостью алкалоидов Барвинка малого.

Индапамид

Сахарный диабет, гиперурикемия (особенно сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом), гипонатриемия и другие нарушения водно-электролитного баланса, умеренная печеночная и/или почечная недостаточность, асцит, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT, гиперпаратиреоз, у ослабленных пациентов и пациентов с увеличенным интервалом QT на ЭКГ или получающих сочетанную терапию с другими антиаритмическими средствами.

Метопролол

Сахарный диабет, метаболический ацидоз, нарушение функции печени и/или почек (клиренс креатинина (КК) менее 40 мл/мин), миастения, AV блокада I степени, тиреоток-сикоз, депрессия (в том числе и в анамнезе), псориаз, аллергические реакции в анамнезе (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление артериальной гипер-тензии и снижение терапевтического ответа на адреналин), бронхиальная астма, хрони-ческая обструктивная болезнь легких, эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, облитерирующие заболевания периферических сосудов ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно), пожилой возраст (старше 60 лет).

Эналаприл

Системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная  волчан-ка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, аграну-лоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирую-щей крови (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диа-бет, хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классифика-ции NYHA), пожилой возраст (старше 60 лет); проведение гемодиализа с использовани-ем высокопроточных мембран (например, AN69®) или десенсибилизация, аферез липо-протеинов низкой плотности (ЛПНП), стеноз почечной артерии (в том числе, двусто-ронний), состояние после трансплантации почки; стеноз аортального клапа-на/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гиперкалиемия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Гипотэф® при  беременности противопоказано. Активные ком-поненты препарата Гипотэф®: метопролол, индапамид, эналаприл, винпоцетин проходят через плацентарный барьер, проникают в грудное молоко. При необходимости примене-ния препарата Гипотэф® в период лактации грудное вскармливание рекомендуют отме-нить.

Способ применения и дозы

Внутрь перед едой по 1 таблетке один раз в сутки (утром). При недостаточной эффектив-ности и хорошей переносимости доза может быть увеличена до 2-3 таблеток в сутки, при равномерном распределении времени между приемами. Терапевтический эффект дости-гается в течение двух-трех недель терапии.

Побочные действия

Побочные  реакции  подразделяются по следующей частоте: очень часто - более 1/10,   часто - более 1/100, менее 1/10; нечасто -  более 1/1000, менее 1/100; редко - более 1/10000, менее 1/1000; очень редко - менее 1/10000; неуточненной частоты (не может быть подсчитана по доступным данным).

Винпоцетин

Со стороны нервной системы и органов чувств: редко - головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, слабость. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - замедление внутрижелудочковой проводимости, депрессия сегмента ST и удлинение ин-тервала QT, выраженное снижение АД, тахикардия, экстрасистолия. Со стороны ЖКТ: редко - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, изжога. Со стороны кожных покровов: редко - повышенное потоотделение, аллергические реакции.

Индапамид

Большинство побочных реакций носят дозозависимый характер. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД;   неуточненной частоты - аритмия типа «пируэт» (возможно со смертельным исходом). Со стороны органов кро-ветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемо-литическая анемия. Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - почечная недостаточность. Со стороны нервной системы: редко - вертиго, повышенная утомляе-мость, астения, парестезия, головная боль; неуточненной частоты - обморок. Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, нарушение функции печени; неуточ-ненной частоты - возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеноч-ной недостаточности, гепатит. Со стороны кожных покровов: реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям: часто - макулопапулезная сыпь; нечасто - геморрагический васкулит; очень редко - ангионевротический отек и/или крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; неуточненной ча-стоты - гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, приводящей к дегидратации и ортостатической гипотензии; одновременная гипохлоремия может привести к метабо-лическому алкалозу - у пациентов с острой формой системной красной волчанки воз-можно ухудшение течения заболевания. Описаны случаи реакций фоточувствительно-сти.

Лабораторные показатели: очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты - увеличение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации мочевой кислоты и глюко-зы в крови, повышение активности «печеночных» трансаминаз, снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к груп-пе у компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка).

Метопролол

Со стороны кроветворной системы: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, постуральные нарушения (очень редко сопровождающиеся обмороком), «похолодание» конечностей, ощущение сердцебиения; нечасто - временное усиление симптомов сердечной недоста-точности, атриовентрикулярная блокада I степени; кардиогенный шок у пациентов с    острым инфарктом миокарда, периферические отеки, боли в области сердца; редко - дру-гие нарушения проводимости миокарда, аритмия; очень редко - гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

Со стороны нервной системы: очень часто - повышенная утомляемость; часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезии, судороги, депрессия, снижение концентра-ции внимания, сонливость или бессонница, ночные кошмары; редко - повышенная нервная возбудимость, тревожность, импотенция/сексуальная дисфункция, болезнь Пейрони; очень редко - амнезия/нарушение памяти, подавленность, галлюцинации. Со стороны органов чувств: редко - нарушения зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит, нарушение слуха и шум в ушах. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе, диарея, запор; нечасто - рвота; редко - сухость слизи-стой оболочки полости рта; очень редко -  нарушение вкусовых ощущений. Со стороны печени: редко - нарушения функции печени, повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко - гепатит. Со стороны кожных покровов: нечасто - крапивни-ца, повышенное потоотделение; редко - алопеция; очень редко - фотосенсибилизация, обострение течения псориаза.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка при физическом усилии; нечасто - бронхоспазм; редко - ринит. Со стороны эндокринной системы: редко - гипо-, гипергли-кемия у пациентов сахарным диабетом I типа, маскировка симптомов тиреотоксикоза. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия. Со стороны об-мена веществ: нечасто - увеличение массы тела; редко - усугубление течения латентно-протекающего сахарного диабета.

Лабораторные показатели: очень редко - снижение концентрации холестерина высокой плотности и повышение триглицеридов в плазме крови.

Эналаприл

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - снижение ге-моглобина и гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, эозинофилия, аутоиммунные заболевания. Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, обмо-рок; нечасто - бессонница, тревожность, паническое состояние, растерянность, депрес-сия, нарушение сна, «кошмарные» сновидения, сонливость; редко - парестезии, наруше-ние памяти, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, спутанность сознания. Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения, конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость и жжение глаз. Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортоста-тическая гипотензия; нечасто - ощущение сердцебиения, боль в груди, аритмии (фиб-рилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, фибрилляция желудочков), стенокардия, атриовентрикулярная блокада II степени, нарушение мозгового кровообра-щения, инфаркт миокарда. Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - ринит, заложенность носа; очень редко - синусит, фарингит, ларингит, боль в горле, охриплость, одышка, бронхит, инфильтраты в легких, бронхоспазм/бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в живо-те, запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит, метеоризм, рвота, гастрит, нарушение вкуса, язвенная болезнь, афтозные язвы; очень редко - панкреатит, кишечная непроходимость, интестинальный ангионевротический отек. Со стороны пе-чени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности «печеночных» тран-саминаз, повышение концентрации билирубина; очень редко - нарушение функции пе-чени, гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, желтуха.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, дисфония, крапивница; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, фотосенсибилизация. Со стороны кожных покровов: редко - алопеция, псориаз, дерматит, сухость кожи; очень редко - псевдолимфома, пузырчатка. Со стороны мочеполовой системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность, протеинурия; очень редко - олигурия, анурия. Со сто-роны опорно-двигательного аппарата: часто - мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто - боль в руках, артралгия, костно-мышечная боль, тугоподвиж-ность и припухлость суставов. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импо-тенция; редко - гинекомастия. Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость, ги-перкалиемия; нечасто - повышение температуры тела, незначительное повышение кон-центрации мочевины и креатинина; редко - гипонатриемия; очень редко - гиперглике-мия, носовое кровотечение, васкулит, синдром Рейно, «приливы» крови к коже лица. Описан симптомокомплекс, который может включать лихорадку, миалгию и артралгию, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз и эозинофи-лию, кожную сыпь, положительный тест на антинуклеарные антитела.

Передозировка

Винпоцетин

Сведений о передозировке нет.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическое лечение.

Индапамид

Симптомы: возможны нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипо-калиемия), тошнота, рвота, выраженное снижение АД, судороги, головокружение, сон-ливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, приводящая к анурии (вслед-ствие гиповолемии).

Лечение: неотложные меры, направленные на удаление препарата из организма: промы-вание желудка и/или назначение активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Метопролол

Симптомы: выраженная синусовая брадикардия, головокружение, тошнота, рвота, циа-ноз, выраженное снижение артериального давления, аритмия, желудочковая экстраси-столия, бронхоспазм, обморок, при острой передозировке - кардиогенный шок, потеря сознания, кома, атриовентрикулярная блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), кардиалгия, гипогликемия, гиперкалиемия, судороги, остановка дыхания.

Первые признаки передозировки проявляются через 20 мин-2 ч после приема препарата. Лечение: промывание желудка и назначение адсорбирующих средств; симптоматическая терапия: при выраженном снижении АД - пациент должен находиться в положении Тренделенбурга; в случае чрезмерного снижения АД, брадикардии и сердечной недоста-точности - внутривенно (в/в), с интервалом в 2-5 мин, бета-адреномиметики - до дости-жения желаемого эффекта или в/в 0,5-2 мг атропина. При отсутствии положительного эффекта - допамин, добутамин или норэпинефрин (норадреналин). В качестве последу-ющих мер, возможно, постановка искусственного водителя ритма. При бронхоспазме следует ввести в/в бета2-адреномиметики. Метопролол плохо выводится с помощью ге-модиализа.

Эналаприл

Симптомы: усиленный диурез, выраженное снижение АД с брадикардией или другими нарушениями сердечного ритма, судороги, нарушения сознания (включая кому), острую почечную недостаточность, нарушение кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса крови.

Лечение: промывание желудка и прием внутрь активированного угля; в более серьезных случаях - пациента перевести в горизонтальное положение с приподнятыми ногами, да-лее проводить мероприятия, направленные на стабилизацию АД - в/в введение плазмо-заменителей, инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. У пациента необходимо контроли-ровать показатели АД, ЧСС, частоту дыхания, сывороточную концентрацию мочевины, креатинина, электролитов и диурез, при необходимости - гемодиализ (скорость выведе-ния эналаприлата - 62 мл/мин).

Лекарственное взаимодействие

Винпоцетин Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с метилдопой (необходим контроль АД). Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с антиаритмиками и антикоагулянтами.

Индапамид

Не рекомендуемое сочетание лекарственных препаратов

При одновременном применении индапамида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови, сопровождающееся появлением признаков передо-зировки, (вследствие уменьшения выведения лития). При необходимости применения данной комбинации следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

- Препараты, способные вызывать аритмию типа "пируэт":

• Антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

• Антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид) и сота-лол;

• Некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепрома-зин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);

• Другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизола-стин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно аритмии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его до начала комбинированной терапии индапамидом и указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови, ЭКГ.

У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие арит-мию типа «пируэт».

- Нестероидные противовоспалительные препараты (при системном применении), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), высокие дозы салицила-тов (? 3 г/сутки):

Возможно снижение антигипертензивного действия индапамида.

При значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо ком-пенсировать потерю жидкости  и регулярно контролировать функцию почек, как в нача-ле лечения, так и в процессе терапии.

- Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ):

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с гипонатриемией в крови (особенно у па-циентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском развития внезапной ар-териальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Пациентам с артериальной гипертензией и возможно сниженным, вследствие приема диуретиков, содержанием натрия в плазме крови необходимо:

- за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков. В даль-нейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить;

-или начинать терапию ингибитором АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях в первую неделю приема ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (концентрацию креатинина в плазме крови).

- Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника:

Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулиру-ющие моторику кишечника.

- Баклофен:

Отмечается усиление антигипертензивного эффекта.

Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

- Сердечные гликозиды:

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контро-лировать содержание калия в плазме крови, ЭКГ, и, при необходимости, корректировать    терапию.

Сочетание препаратов, требующее внимания

- Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен):

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесооб-разна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной не-достаточностью) или гиперкалиемии.

Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

- Метформин:

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диурети-ков, особенно «петлевых», при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза

Не следует применять метформин, если концентрация креатинина превышает 15 мг/л   (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

- Йодсодержащие контрастные вещества:

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йод-содержащих контрастных веществ.

Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо ком-пенсировать потерю жидкости.

- Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики):

Препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увели-чивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

- Соли кальция:

При одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие сни-жения выведения ионов кальция почками.

- Циклоспорин, такролимус:

Возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концен-трации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

- Кортикостероидные препараты (минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид (при системном назначении):

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в резуль-тате действия кортикостероидов).

Метопролол

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) вследствие значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в   лечении между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен составлять не менее   14 дней.

Бета-адреностимуляторы, теофиллин, кокаин, эстрогены (задержка натрия), индометацин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (задержка натрия и блокиро-вание синтеза простагландина почками) ослабляют антигипертензиный эффект метопро-лола.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами для приема внутрь  возможно снижение их эффекта; с инсулином - повышение риска развития гипоглике-мии, усиление ее выраженности и продолжительности, маскировка некоторых симпто-мов гипогликемии (тахикардия, повышенное потоотделение, повышение АД).

При одновременном применении с гипотензивными средствами, диуретиками, ингиби-торами ангиотензинпревращающего фермента, нитроглицерином или блокаторами «медленных» кальциевых каналов может развиться резкое снижение артериального дав-ления (особая осторожность необходима при сочетании с празозином); увеличивается риск брадикардии при сочетании с мефлохином; выраженное снижение АД и брадикар-дия при сочетании с эпинефрином; выраженное урежение ЧСС и угнетение атриовен-трикулярной проводимости вплоть до полной блокады - при применении метопролола с верапамилом, дилтиаземом, резерпином, метилдопой, клонидином, гуанфацином и сер-дечными гликозидами, средствами для общей анестезии (наряду с кардиодепрессивным и антигипертензивным эффектами).

Одновременное внутривенное введение верапамила может спровоцировать остановку сердца.

Лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP2D6, могут оказывать влияние на концентрацию метопролола в плазме крови. Концентрация     метопролола в плазме крови может возрасти при одновременном приеме с другими пре-паратами, являющимися субстратом для изофермента CYP2D6, например, антиаритмиче-скими препаратами, антигистаминными препаратами, антагонистами Н2-рецепторов, антидепрессантами (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например, пароксетин, флуоксетин, сертралин), нейролептиками и ингибиторами циклооксигена-зы-2.

Антиаритмические препараты I класса могут приводить к суммированию отрицательно-го инотропного эффекта с развитием выраженных гемодинамических побочных эффек-тов у пациентов с нарушением функции левого желудочка (следует избегать данной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением атрио-вентрикулярной проводимости). Хинидин ингибирует метаболизм метопролола у паци-ентов с «быстрым» метаболизмом, приводя к значительному повышению концентрации метопролола в плазме крови и усилению его бета-адреноблокирующего действия.

Сочетание с амиодароном повышает риск развития выраженной синусовой брадикардии (в том числе через продолжительное время после отмены амиодарона, вследствие его длительного периода полувыведения).

Если метопролол и клонидин принимают одновременно, то при отмене метопролола клонидин отменяют через несколько дней (в связи с риском возникновения синдрома "отмены").

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты) приводят к усилению метаболизма метопролола, к снижению концентрации метопролола в плазме крови и уменьшению эффекта. Ингибиторы (циметидин, пероральные контрацептивы, фенотиазины) - повышают концентрацию метопролола в плазме крови.

Дифенгидрамин снижает клиренс метопролола, усиливая его действие.

Одновременное применение с высокими дозами фенилпропаноламина может привести к парадоксальному повышению АД (вплоть до гипертонического криза).

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб при совместном применении с метопрололом, повышают риск возникновения си-стемных аллергических реакций или анафилаксии; йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина), особенно у пациентов с исходно повы-шенным клиренсом теофиллина под влиянием курения. Снижает клиренс лидокаина, повышает концентрацию лидокаина в плазме крови.

Усиливает и пролонгирует действие антидеполяризующих миорелаксантов; удлиняет ан-тикоагуляционный эффект кумаринов.

При совместном применении с анксиолитиками и препаратами, обладающими снотвор-ной активностью, антигипертензивный эффект усиливается, с этанолом - увеличивается риск выраженного снижения АД и усиливается угнетающее действие на центральную нервную систему.

 

Отмечается увеличение риска нарушений периферического кровообращения - с алкало-идами спорыньи.

Эналаприл

Одновременное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид) или калийсодержащих солей, калиевых добавок: при одновременном применении с ингиби-торами АПФ возможно развитие гиперкалиемии. Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их сле-дует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыво-ротке крови и электрокардиограммы.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновремен-ном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, со-держащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевро-тического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов проти-вопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после от-мены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, со-держащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевро-тического отека у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, после применения алте-плазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Одновременное применение с осторожностью

Тиазидные или «петлевые» диуретики: предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприлом привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии. Антигипертензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, увеличить поступление жидкости или солей в организм или начать терапию с низких доз эналаприла.

Препараты для общей  анестезии: при применении с ингибиторами АПФ могут приве-сти к усугублению ортостатической гипотензии.

Наркотические средства / трициклические антидепрессанты / психотропные препара-ты/барбитураты: может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

Другие гипотензивные препараты (альфа- и бета-адреноблокаторы, блокаторы «мед-ленных» кальциевых каналов): антигипертензивный эффект может суммироваться или потенцироваться. Требуется осторожность при лечении нитроглицерином в различных лекарственных формах и другими нитратами или другими вазодилататорами.

Циметидин: повышенный риск развития коллапса.

Циклоспорин: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития нарушения функции почек.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чув-ствительности, лейкопении.

Гипогликемические средства: эпидемиологические исследования показали, что одновре-менное применение ингибиторов АПФ и гипокликемических средств (инсулина, гипо-кликемических средств для приема внутрь) может усилить гипокликемический эффект последних с риском развития гипокликемии. Данный феномен, как правило, наиболее часто наблюдался в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациен-тов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом, принимающих ги-покликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует регулярно контро-лировать концентрацию глюкозы крови, особенно в течение первого месяца одновре-менного применения с ингибиторами АПФ.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с ингибиторами дипептидилпепти-дазы ? типа (ДПП-?) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вил-даглиптином, линаглиптином - увеличение риска развития ангионевротического отека.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. Для подтверждения антигипертензивного действия таким пациентам следует находиться под тщательным медицинским контролем.

Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ при одновременном примене-нии.

При одновременном применении с препаратом золота (натрия ауротиомалат) для внут-ривенного введения у пациентов наблюдались: «приливы» крови к коже лица, тошнота, рвота, а также артериальная гипотензия. Артериальную гипотензию можно расценить как усиление эффекта ингибиторов АПФ под влиянием препарата золота.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Двойная блокада РААС с применением АРА ?, ингибиторов АПФ или алискирена (ин-гибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотен-зии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почеч-ной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих од-новременно препарат Эналаприл и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.  Препарат Эналаприл не должен применяться одновременно с алискиреном и препарата-ми, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ме-нее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела). Одновременное применение препара-та Эналаприл с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА ?) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией.

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ с ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом -  увеличение риска развития ангионевротического отека.

Другие лекарственные средства

При одновременном применении с препаратами, содержащими ко-тримоксазол (триме-топрим + сульфаметоксазол) - повышенный риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с рацекадотрилом (ингибитор энкефалиназы, применя-емый для лечения острой диареи) или эстрамустином - увеличение риска развития ан-гионевротического отека.

При одновременном применении препарата Эналаприл и пропранолола снижается кон-центрация эналаприлата в сыворотке  крови, но данный эффект не является клинически значимым.

Особые указания

При одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал Q-T, необхо-дим периодический контроль электрокардиограммы.

Наиболее тщательный контроль показан у пациентов, с тяжелой сердечной недостаточ-ностью, ишемической болезнью сердца и заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек, а также у пациентов с циррозом печени.

У пациентов с сахарным диабетом крайне важно контролировать концентрацию глюко-зы в крови, особенно при наличии гипокалиемии. При сахарном диабете может маски-ровать тахикардию, вызванную гипогликемией.

У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне ги-перальдостеронизма, а также у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) показан тщательный контроль содержания калия и креатинина.

Возможно появление ортостатической гипотензии, которая может провоцироваться при-емом алкоголя, барбитуратами, наркотическими препаратами и одновременным приемом других гипотензивных средств.

Может маскировать некоторые клинические проявления тиреотоксикоза (например, та-хикардию).

Гиперкальциемия на фоне приема лекарственного препарата Гипотэф® может быть след-ствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточно-сти (снижение клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо компенсировать поте-рю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Лекарственный препарат Гипотэф® может дать положительный результат при проведе-нии допинг-контроля (в состав препарата входит индапамид).

Больным с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диурети-ков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуре-тиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), ли-бо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

Производные сульфонамида могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь в виду при назначении лекарственного препарата Гипотэф®).

Пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, не следует вводить в/в БМКК   типа верапамила. Контроль состояния пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, включает регулярное наблюдение за ЧСС и АД, концентрацией глюкозы крови у паци-ентов с сахарным диабетом. При необходимости, для пациентов с сахарным диабетом, дозу инсулина или гипогликемических средств, назначаемых внутрь, следует подобрать индивидуально. Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктиро-вать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд/мин.

Пациентам со стенокардией Принцметала, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, анафилактический шок протекает в более тяжелой форме.

Возможно усиление выраженности реакций гиперчувствительности (на фоне отягощен-ного аллергологического анамнеза) и отсутствие эффекта от введения обычных доз эпинефрина (адреналина).

Может усилить симптомы нарушения периферического артериального кровообращения. Отмену препарата проводят постепенно, сокращая дозу в течение 14 дней. При резком прекращении лечения может возникнуть синдром "отмены" (усиление приступов стено-кардии, повышение артериального давления). Особое внимание при отмене препарата необходимо уделить пациентам со стенокардией.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лече-ния бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Метопролол может маскировать некоторые клинические проявления гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы крови до нормального уровня.

При необходимости назначения пациентам с бронхиальной астмой, в качестве сопут-ствующей терапии должна быть назначена терапия бета2-адреномиметиком. Необходимо назначать минимально эффективную дозу метопролола, при этом может потребоваться увеличение дозы бета2-адреномиметика.

Пациентам с феохромоцитомой, параллельно с метопрололом, следует назначать альфа-адреноблокатор.

При необходимости проведения хирургического вмешательства необходимо предупре-дить врача-анестезиолога о проводимой терапии (выбор средства для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием),  отмены препарата не рекомен-дуется.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить дей-ствие бета-адреноблокаторов, поэтому пациенты, принимающие такие сочетания препа-ратов, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления чрезмерного снижения артериального давления или брадикардии.

У пожилых пациентов рекомендуется регулярно осуществлять контроль функции пече-ни.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется осуществлять контроль функции почек.

Следует проводить особый контроль состояния пациентов с депрессивными расстрой-ствами, принимающими метопролол; в случае развития депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов, рекомендуется прекратить терапию.

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилак-тоидных реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизи-рующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у больных с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десен-сибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры десенсибилизации.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни ана-филактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует времен-но прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использо-ванием высокопроточных мембран (например, AN69®) были отмечены анафилактоид-ные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться больным с обструкцией выход-ного отверстия левого желудочка.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом аргинином. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недо-статочность, нарушение функции почек, пожилой возраст (старше 60 лет), сахарный диа-бет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хрониче-ской сердечной недостаточности,  метаболический ацидоз), одновременный прием ка-лийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амило-рид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а так-же применение других средств, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значитель-ному повышению содержания ионов калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нару-шениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар-ственными средствами»).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышен-ной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃