Грелорта таб п/о 60мг N 60

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "60" на одной стороне; на изломе таблетки цвет ядра белый или почти белый.

Антитромботические средства; антиагреганты, кроме гепарина

Антигрегантное средство, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов. Является селективным и обратимым антагонистом Р2Y₁₂ рецептора к аденозиндифосфату (АДФ), способен предотвращать АДФ-опосредованную P2Y₁₂-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор активен при приеме внутрь и обратимо взаимодействует с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов. Не взаимодействует с местом связывания самого АДФ, но его взаимодействие с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов предотвращает трансдукцию сигналов.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1). Ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает Т_1/2 аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A₁, А_2А, А_2В, A₃) и не метаболизируется до аденозина.

У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема.

Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

После приема внутрь тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением T_max примерно 1.5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним T_max примерно 2.5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг С_max составляет 529 нг/мл, AUC - 3451 нг×ч/мл. Соотношение С_max и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0.28 и 0.42 соответственно. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на С_max тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% С_max активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.

Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99%). V_d тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87.5 л.

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьирует от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами Р-гликопротеина.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX , который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.

Основной путь выведения тикагрелора - печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем примерно 57.8% радиоактивности выделяется с калом, 26.5% - с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T_1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8.5 ч соответственно.

У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с острым коронарным синдромом отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (С_max и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами.

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.

Экспозиция тикагрелора и активного метаболита примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

С_max и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Препарат Грелорта, применяемый одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показан к применению у взрослых:

• Для профилактики атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию;
• Для профилактики инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой.

Для приема внутрь. Препарат Грелорта можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.
Для пациентов с затруднением глотания таблетку (или 2 таблетки — в случае приема нагрузочной дозы) следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Противопоказано применение тикагрелола при беременности и в период лактации.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

• Гиперчувствительность к тикагрелору или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе Перечень вспомогательных веществ.
• Активное патологическое кровотечение
• Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе
• Печеночная недостаточность тяжелой степени
• Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром)
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у данной группы пациентов не установлены)
• Беременность и период грудного вскармливания

С осторожностью следует применять тикагрелор у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенным риском травмы; у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема тикагрелора; у пациентов с ранее перенесенным ишемическим инсультом при длительности терапии более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе); у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с СССУ без кардиостимулятора, с AV-блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией); совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе; у пациентов в возрасте от 75 лет и старше; у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; у пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II; у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом; при сопутствующей терапии дигоксином, мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам).

Нежелательные реакции по частоте развития и системно-органным классам (СОК): Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: Кровотечение из опухоли¹
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: Кровотечение, связанное с заболеваниями крови²
Неизвестно: Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура³
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: Реакция гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк³
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто: Гиперурикемия⁴
Часто: Подагра/подагрический артрит
Психические нарушения
Нечасто: Спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: Головокружение, обморок, головная боль
Нечасто: Внутричерепное кровоизлияние¹³
Неизвестно: Центральное апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса³
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: Кровоизлияние в глаз⁵
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: Вертиго
Нечасто: Кровоизлияние в ухо
Нарушения со стороны сердца
Неизвестно: Брадиаритмия³, атриовентрикулярная блокада³
Нарушения со стороны сосудов
Часто: Артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: Одышка
Часто: Кровотечение из органов дыхательной системы⁶
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: Желудочно-кишечное кровотечение⁷, диарея, тошнота, диспепсия, запор
Нечасто: Ретроперитонеальное кровотечение
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: Подкожная или кожная геморрагия⁸, кожный зуд, кожная сыпь
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Нечасто: Кровоизлияние в мышцы⁹
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: Кровотечение из мочевыводящих путей¹⁰
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: Кровотечение из половых органов¹¹
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: Повышение концентрации креатинина в крови⁴
Травмы, интоксикации и осложнения процедур
Часто: Кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечение¹²

1. Например, кровотечение из опухоли (рак) мочевого пузыря, из опухоли (рак) желудка, из опухоли (рак) толстой кишки.
2. Например, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.
3. Отмечено при постмаркетинговом применении.
4. Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы; повышение концентрации креатинина> 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.
5. Например, конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.
6. Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.
7. Например, гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.
8. Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.
9. Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.
10. Например, гематурия, геморрагический цистит.
11. Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.
12. Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.
13. Т.е. спонтанное, связанное с процедурами или травматическое внутричерепное кровоизлияние.

Тикагрелор хорошо переносится в однократных дозах до 900 мг. Токсичность для желудочно-кишечного тракта в единственном исследовании нарастающих доз была дозолимитирующей. Другие клинические значимые нежелательные реакции, возможные при передозировке, включают одышку и эпизоды асистолии желудочков.
В случае передозировки возможны упомянутые выше нежелательные реакции; показан мониторинг ЭКГ.
В настоящее время антидота, устраняющего эффекты тикагрелора, нет; тикагрелор не выводится посредством диализа. При передозировке необходимо следовать местным стандартам медицинской практики. Ожидаемое действие избыточной дозы тикагрелора — риск удлинения времени кровотечения, связанный с ингибированием тромбоцитов. Переливание тромбоцитов вряд ли принесет клиническую пользу пациентам с кровотечением. В случае кровотечения следует принимать другие соответствующие поддерживающие меры.

Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.

Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает С_max тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает С_max активного метаболита уменьшается на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с тикагрелором.

По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. При наличии клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина Р (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), которые способны повышать экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.

Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y₁₂, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов, получавших терапию морфином (снижение экспозиции тикагрелора приблизительно на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых применение морфина нельзя отсрочить и быстрое ингибирование P2Y₁₂ считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y₁₂.

Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе более 40 мг. Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает С_max и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений C_max и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены.

Тикагрелор - слабый ингибитор CYP3A4. Совместное применение с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

При совместном приеме дигоксина с тикагрелором среднее значение C_min дигоксина увеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. С_max и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и Pgp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию.

Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на АЧТВ, активированное время свертывания и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), необходима осторожность при их совместном приеме с тикагрелором.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.

Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, терапию тикагрелором следует прекратить за 5 дней до операции.

Пациенты с острым коронарным синдромом с ранее перенесенным ишемическим инсультом могут принимать тикагрелор в течение до 12 месяцев.

При отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе).

На фоне применения тикагрелора возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку функции почек в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Необходима осторожность при применении тикагрелора у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

На фоне применения тикагрелора очень редко отмечалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, которая является серьезным состоянием и требует незамедлительного лечения.

У пациентов, принимавших тикагрелор, были получены ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Это связано с ингибированием тикагрелором рецепторов P2Y₁₂ тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. При интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором. Перед рассмотрением возможности отмены приема тикагрелора следует оценить пользу и риск продолжения терапии, принимая во внимание и протромботическое состояние вследствие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, и повышенный риск кровотечения на фоне совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.

Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислотой в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).

Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая тикагрелор, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Во время терапии тикагрелором сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.