Латуда тб п/о плен 80 мг N 28
Япония,
Бушу Фармасьютикалс Лтд.
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
Описание
Состав
- 1 таблетка 80 мг содержит:
- Активное вещество: луразидона гидрохлорид 80 мг;
- Вспомогательные вещества: ядро - маннитол 71 мг, крахмал прежелатинизированный 40 мг, кроскармеллоза натрия 2 мг, гипромеллоза 2910 5 мг, магния стеарат 2 мг; пленочная оболочка - Опадрай® белый* 2,6 мг, воск карнаубский 0,01 мг.
Особые условия
- При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния пациента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.
- Суицидальные намерения
- Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихотического препарата. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.
- Болезнь Паркинсона
- Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона, т.к. у данной группы пациентов повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам, и повышен риск обострения симптомов паркинсонизма. Препарат Латуда® можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента.
- Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
- Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо контролируемых КП у взрослых пациентов с шизофренией прием луразидона сопровождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.
- Поздняя дискинезия
- Препараты со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует принять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, в том числе, луразидона.
- Сердечно-сосудистые заболевания/удлинение интервала QT
- Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом QT у ближайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.
- Падения
- Препарат Латуда® может вызывать развитие сонливости, ортостатической гипотензии, двигательной и сенсорной нестабильности, которые могут привести к падению, и, как следствие, переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или лекарственной терапией, которые могут усугубить эти НЛР, перед началом антипсихотической терапии следует провести оценку риска падения, и, повторно, у пациентов, длительно получающих нейролептики.
- Судороги
- Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.
- Злокачественный нейролептический синдром
- Сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций. нарушением сознания и повышением активности креатинфосфокиназы в крови при применении антипсихотических препаратов, в том числе луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая луразидон.
- Обострение мании/гипомании
- Лечение антидепрессантами может увеличивать риск развития маниакального или гипоманиакального эпизода, особенно у пациентов с биполярным расстройством. Следует наблюдать за возможным развитием у пациентов таких эпизодов.
- Маниакальное или гипоманиакальное состояние у пациентов, получавших препарат Латуда® в исследованиях монотерапии и дополнительной терапии (с препаратами лития или вальпроевой кислоты) биполярной депрессии, развилось менее чем у 1% участников в группе Латуда® и плацебо.
- Пожилые пациенты с деменцией
- У пожилых пациентов с деменцией применение луразидона нс изучалось.
- Показатель общей смертности
- По данным мета-анализа 17 контролируемых КИ у пожилых пациентов с деменцией при лечении другими атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, отмечали повышение показателя общей смертности по сравнению с плацебо.
- Цереброваскулярные нарушения
- По данным рандомизированных плацебо-контролируемых КИ у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, арипипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-х кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исключить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.
- Венозная тромбоэмболия
- При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном, и предпринять профилактические меры.
- Гиперпролактинемия
- Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом D2- дофаминовых рецепторов.
- Увеличение массы тела
- При приеме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.
- Гипергликемия
- По данным КИ применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием нежелательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например, гипергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидоном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета.
- Ортостатическая гипотензия/обморок
- Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств антагониста альфа1-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения артериального давления. Почечная недостаточность
- Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжелой и терминальной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидоном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.
- Печёночная недостаточность
- Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью, см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Обязателен надлежащий контроль за состоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью тяжелой степени.
- Взаимодействие с грейпфрутовым соком
- Следует избегать употребления грейпфрутового сока при лечении луразидоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Остатки неиспользованного препарата должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.
- Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
- Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедительных доказательств отсутствия побочных реакций у каждого конкретного пациента (см. раздел "Побочное действие").
Лекарственное взаимодействие
- Фармакодинамическое взаимодействие
- Так как Латуда® действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в комбинации с другими препаратами центрального действия и с алкоголем.
- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Латуда® с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими, как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).
- Фармакокинетическое взаимодействие
- Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не изучалось. Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидоном.
- Способности других препаратов влиять на препарат Латуда®
- Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосредован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются, главным образом, с участием изофермента CYP3A4.
- Ингибиторы изофермента CYP3A4
- Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистагом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел "Противопоказания"),
- Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4. кетоконазолом, приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283, соответственно.
- Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что, при одновременном применении, умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2-5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4.
- Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замедленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза, соответственно (см. раздел "Способ применения и дозы"). Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.
- Индукторы изофермента CYP3A4
- Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином. Зверобоем продырявленным, см. раздел "Противопоказания"), Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.
- Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампренавиром, апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозентаном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофермента CYP3A4, предположительно, может привести менее чем к 2- кратному уменьшению экспозиции луразидона, во время применения и в течение до двух недель после прекращения приёма индукторов изофермента CYP3A4.
- При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректировать дозу в случае необходимости.
- Литий
- При совместном применении с препаратами лития необходимости в коррекции дозы луразидона нет.
- Вальпроевая кислота
- При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты необходимости в коррекции дозы луразидона нет. Исследований, направленных на изучение межлекарственных взаимодействий вальпроатов и препарата Латуда®, не проводилось. На основании фармакокинетических данных, полученных в исследованиях биполярной депрессии, концентрация вальпроевой кислоты не влияла на концентрацию луразидона, и наоборот.
- Транспортеры
- Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака молочной железы) in vitro, но значимость данного свойства in vivo не установлена. Одновременное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увеличивать экспозицию луразидона.
- Способность луразидона влиять па другие препараты
- Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофермента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1,5 раза.
- Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и субстратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (например, астемизола. терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).
- Можно применять луразидон в комбинации с дигоксином (субстратом Р-гликопротеина), так как при одновременном их применении экспозиция дигоксина не увеличивалась, и только незначительно увеличивалась Сmах (в 1,3 раза). Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике. Одновременное применение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.
- Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRP в кишечнике. Одновременное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению концентрации этих субстратов в крови.
- Одновременное применение луразидона с препаратами лития показало, что литий не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику луразидона. Таким образом, не требуется коррекции дозы луразидона при применении в комбинации с препаратами лития. Луразидон не влияет на концентрацию лития. Не требуется коррекции дозы препаратов вальпроевой кислоты при совместном применении с луразидоном.
- По данным исследований лекарственного взаимодействия, совместное применение луразидона и комбинированных пероральных контрацептивов, включая норгестим и этинилэстрадиол, не привело к клинически и статистически значимому эффекту луразидона на фармакокинетику контрацептивов или на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны. Следовательно, луразидон можно применять в комбинации с пероральными контрацептивами.
Фармакодинамика
- Механизм действия
- Луразидон - это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D2-дофаминовым и 5-НТ2А- и 5-НТ7-серотониновым рецепторам (Кi = 0,994, 0,47 и 0,495 нМ. соответственно). Луразидон также блокирует ?2С- и ?2А -адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ. соответственно), обладает частичным агонизмом к 5-НТ-1А-серогониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами.
- Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона ID-14283, такой же, как и у луразидона.
- По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания 11С-раклоприда, лиганда D2/D3 рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.
- Фармакодинамика
- В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в дозах от 20 до 160 мг.
- Клинические данные
- Шизофрения
- Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых, двойных-слепых 6-недельных КИ, у пациентов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, IV редакции (РДСПР-IV). Дозы луразидона, различные в пяти КИ, составляли от 40 до 160 мг один раз в день. В ходе краткосрочных КИ основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6 неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (ШПНС - валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии). Луразидон продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований 3 фазы. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4 день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эффективности - показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (ШОКВ-Т). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение > 30% относительно исходного значения по сумме баллов по ШПНС). В краткосрочных исследованиях не было выявлено стойкой зависимости эффекта от дозы. Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг один раз в день продемонстрирована в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг раз в день). Луразидон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по влиянию на длительность ремиссии шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось относительно большее увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного значения (среднее (стандартное отклонение): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м2, соответственно) по сравнению с кветиапином XR (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м2, соответственно). В целом, луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.
- В ходе долгосрочного исследования безопасности клинически стабильные пациенты получали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследовании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значимой, но не достигла таковой.
- В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжительность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купирования острых приступов и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи луразидона, пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения приема луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении. Первичный анализ длительности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших луразидон. по сравнению с пациентами в группе плацебо (р=0,039). Оценка вероятности рецидива на 28 неделе по методу Каплана-Майера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% - в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28 неделе составила 58.2% для пациентов группы луразидона и 69.9% для пациентов группы плацебо (р=0,072).
- Депрессивные эпизоды, обусловленные биполярным аффективным расстройством I типа
- Монотерапия
- Эффективность луразидона в виде монотерапии изучали в ходе 6-недельного, многоцентрового, рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования у взрослых пациентов (средний возраст 41,5 лет, диапазон от 18 до 74 лет), которые отвечали критериям большого депрессивного эпизода в рамках биполярного аффективного расстройства I типа пересмотренного РДСПР-IV, с быстрой цикличностью или без нее, а также без признаков психоза (N=485). Пациенты были рандомизированы для приема луразидона в двух диапазонах дозирования (от 20 до 60 мг/дн и от 80 до 120 мг/дн) или плацебо.
- В этом исследовании основным инструментом оценки депрессивных симптомов была шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (ШМАОД) - клинически ранжированная шкала из 10 пунктов с суммой баллов в диапазоне от 0 (признаки депрессии отсутствуют) до 60 (максимальный балл). Первичной конечной точкой являлось изменение от исходного уровня оценки по ШМАОД к 6-й неделе. Инструментом для оценки вторичной конечной точки была ШОКВ-Т - клинически ранжированная шкала, которая оценивает текущее состояние здоровья пациента с биполярным заболеванием по 7-ми бальной шкале; при этом, чем больше сумма баллов, тем тяжелее заболевание.
- Для обоих интервалов доз луразидон превосходил плацебо по степени уменьшения баллов по ШМАОД и ШОКВ-Т к 6-й неделе. Прием препарата в более высоких дозах (от 80 до 120 мг в день) в среднем не обеспечивал дополнительной эффективности по сравнению с более низкими дозами (от 20 до 60 мг в день).
- Дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты
- Эффективность луразидона в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты была установлена в 6-недельном, многоцентровом, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов (средний возраст 41,7 лет, диапазон от 18 до 72 лет), которые отвечали критериям большого депрессивного эпизода в рамках биполярного аффективного расстройства 1 типа пересмотренного РДСПР-IV, с быстрой цикличностью или без нее, а также без признаков психоза (N=340). Пациенты с сохранявшейся симптоматикой после лечения препаратами лития или вальпроевой кислоты были рандомизированы для приема луразидона в дозах от 20 до 120 мг/дн или плацебо.
- Основным инструментом для оценки депрессивных симптомов была ШМАОД. Первичной конечной точкой являлось изменение от исходного уровня оценки по ШМАОД к 6-й неделе лечения. Инструментом для оценки вторичной конечной точки была шкала ШОКВ-Т.
- Луразидон в качестве дополнительной терапии с препаратами лития и вальпроевой кислоты превосходил плацебо по степени снижения баллов по ШМАОД и ШОКВ-Т к 6-й неделе лечения.
Фармокинетика
- Всасывание
- Время достижения максимальной концентрации (Сmах) в крови составляет от 1 до 3 часов.
- После приема луразидона с пищей средняя Сmах и площадь под кривой "концентрация- время" (AUC) увеличивались в 2-3 и 1,5-2 раза, соответственно, по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.
- Распределение
- После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объем распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99 %) связывается белками плазмы крови.
- Метаболизм
- Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы цитохрома Р450 (CYP) ЗА4. Основными путями метаболизма являются окислительное N- дезалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.
- Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID- 14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220 приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы, соответственно.
- Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4.
- Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.
- В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.
- В исследованиях in vitro луразидон не показал прямого или слабого ингибирующего эффекта (прямого или зависимого от времени, 1С>5,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния луразидона на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".
- В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ.
- Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором Р- гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Луразидон не оказывает клинически значимого ингибиторного эффекта на ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, транспортеры органических катионов второго типов (ОСТ2), транспортеры органических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТЗ), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).
- Выведение
- Период полувыведения составляет около 20-40 часов. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67 % препарата выводится кишечником и около 19% - почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.
- Линейность/Нелинейность
- Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.
- Фармакокинетика у особых групп пациентов
- Пациенты пожилого возраста
- Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (? 65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.
- Пациенты с нарушением функции печени
- У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пыо), средней (класс В по классификации Чайлд-Пыо) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза, соответственно.
- Пациенты с нарушением функции почек
- У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,9 и 2,0 раза, соответственно. Нет клинических данных о применении луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин).
- Половая принадлежность
- Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола больных шизофренией на фармакокинетику луразидона.
- Расовая принадлежность
- Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния расовой принадлежности больных шизофренией на фармакокинетику луразидона. Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.
- Курение
- Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.
- Дети
- Фармакокинетические свойства луразидона в педиатрической популяции были изучены у 49 детей в возрасте 6-12 лет и у 56 подростков в возрасте 13-17 лет. Луразидон назначали в виде луразидона гидрохлорида в суточной дозе 20, 40, 80, 120 мг (6-17 лет) или 160 мг (только пациентам 10-17 лет) в течение 7 дней. Отсутствовала четкая корреляция между концентрацией луразидона в плазме и возрастом или массой тела. Фармакокинетические параметры луразидона у детей в возрасте 6-17 лет, в целом, были сопоставимыми с таковыми у взрослых.
Показания
- • Лечение шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет и старше.
- • Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия) у взрослых и детей с 10 лет и старше в качестве монотерапии.
- • Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия) у взрослых с 18 лет и старше в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты.
Противопоказания
- • Повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав».
- • Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), рифампицином, Зверобоем продырявленным.
- • Детский возраст до 10 лет (эффективность и безопасность не установлены).
- Применение при беременности и в период грудного вскармливания
- Применение во время беременности
- Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены (оценено менее 300 исходов беременности). Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен.
- Препарат Латуда® не следует применять при беременности, за исключением случаев явной необходимости.
- В случае приема женщиной антипсихотических препаратов, включая луразидон, в третьем триместре беременности у новорожденных существует риск возникновения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, респираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Следовательно, в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными.
- Период грудного вскармливания
- В исследованиях на животных выявлено, что луразидон экскретируется в молоко крыс. Сведения о способности луразидона или его метаболитов проникать в грудное молоко человека отсутствуют. Кормление грудью женщинами, принимающими препарат Латуда®, возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск осложнений для ребенка.
- Фертильность
- Исследования на животных показали влияние препарата на фертильность, в основном связанное с повышением концентрации пролактина, что не является значимым для репродуктивной функции человека.
Передозировка
- Лечение
- Специфического антидота для луразидона не существует, следовательно, в случае передозировки необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Надлежащее наблюдение за состоянием пациента и основными физиологическими функциями необходимо продолжать до их восстановления. Необходимо немедленно начать мониторирование сердечно-сосудистой деятельности, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. При необходимости применения антиаритмической терапии следует учитывать, что такие препараты, как дизопирамид, прокаинамид и хинидин, потенциально могут увеличивать интервал QT у пациентов с острой передозировкой луразидона. Альфа-блокирующее действие бретилия может суммироваться с аналогичным действием луразидона и приводить к гипотензии.
- Гипотензию и сосудистый коллапс купируют при помощи соответствующей терапии. Препараты, стимулирующие бета-адренорецепторы, могут усугублять гипотонию в условиях индуцированной луразидоном блокады альфа-адренорецепторов, поэтому не следует применять адреналин, допамин и другие симпатомиметики, стимулирующие бета- адренорецепторы, в случае передозировки луразидона. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов следует вводить антихолинергические препараты.
- В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств.
- Возможное снижение болевой чувствительности, судороги или дистония мышц головы и шеи вследствие передозировки могут создать риск аспирации при возникновении рвоты.
Побочные действия
- Резюме профиля безопасности
- Шизофрения
- Безопасность луразидона оценивали на фоне применения его в дозах от 20 до 160 мг в ходе КИ у пациентов с шизофренией в течение 52 недель и в пострегистрационном периоде. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) (?10%) были акатизия и сонливость, которые имели дозозависимый характер при приеме препарата в дозах до 120 мг в день.
- НЛР, приведенные ниже, классифицированы по классу систем органов и предпочтительной терминологии. Частота НЛР, приведенная в Таблице 1. определена по данным клинических исследований. Частота НЛР определялась согласно следующей классификации: очень часто (? 1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1000 до < 1/100); редко (от ?1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.
- Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции по результатам объединенного анализа у больных шизофренией
- Частота
- Очень
- часто
- Часто
- Нечасто
- Редко
- Частота неизвестна
- Система органов
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- Назофарингит
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Эозинофилия
- Лейкопения**** Нейтропения**** Анемия****
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Увеличение массы тела
- Снижение аппетита Повышение глюкозы в крови Гипонатриемия
- Нарушения психики
- Бессонница Ажитация Беспокойство Тревожность
- Кошмарные сновидения Кататония
- Суицидальное поведение**** Паническая атака**** Нарушение сна****
- Нарушения со стороны нервной системы
- Акатизия Сонливость *
- Паркинсонизм **
- Головокружение
- Дистония ***
- Дискинезия
- Летаргия Дизартрия Поздняя дискинезия
- Злокачественный нейролептический синдром
- Судороги****
- Нарушения со стороны органа зрения
- Нечеткость зрения
- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
- Вертиго****
- Нарушения со стороны сердца
- Тахикардия
- Стенокардия* * * * Атриовентрикулярная (AV) блокада 1 степени**** Брадикардия****
- Нарушения со стороны сосудистой системы
- Гипертензия Гипотензия Ортостатическая гипотензия "Приливы" Повышенное кровяное давление
- Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта
- Тошнота Рвота
- Диспепсия Гиперсаливация
- Сухость во рту Боль в верхней части живота Ощущение дискомфорта в желудке
- Метеоризм
- Диарея**** Дисфагия**** Гастрит****
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- Гипергидроз
- Сыпь****
- Зуд**** Ангионевротический отек****
- Синдром Стивенса- Джонсона
- Нарушения со стороны иммунной системы
- Гиперчувствительность*****
- Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани
- Скелетно- мышечная ригидность Повышение креатинфосфокиназы в крови
- Скованность в суставах
- Миалгия
- Боль в шее
- Боль в спине
- Рабдомиолиз
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- Повышение креатинина в крови
- Дизурия
- Почечная недостаточ ность* * **
- Беременность, послеродовые и перинатальные состояния
- Синдром отмены у новорожденных (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания")
- Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
- Увеличение пролактина в крови
- Увеличение молочной железы**** Боль в молочной железе**** Галакторея**** Эректильная дисфункция**** Аменорея**** Дисменорея****
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
- Усталость
- Нарушение походки
- Внезапная смерть, связанная с существующим сердечнососудистым заболеванием, наблюдаемая в ходе клинических исследований****
- * Термин "сонливость" объединяет термины НЛР: гиперсомния, гиперсомнолентность, седация и сонливость.
- ** Термин "паркинсонизм" объединяет термины НЛР: брадикинезия, ригидность по типу "зубчатого колеса", слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, мышечная ригидность, паркинсонизм, замедление психомоторной активности и тремор.
- *** Термин "дистония" объединяет термины НЛР: дистония, окулогирный криз, оромандибулярная дистония, спазм языка, кривошея и тризм.
- **** НЛР, выявленные в ходе контролируемых и неконтролируемых КИ 2 и 3 фаз, но небольшое количество случаев не позволяет оценить частоту.
- ***** Гиперчувствительностъ может включать такие симптомы как отек гортани, отек языка, крапивница или симптомы ангионевротического отека, сыпь или зуд (перечисленные в Таблице 1 в разделе "Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей").
- Биполярная депрессия (монотерапия)
- Представленные ниже данные основываются на краткосрочных плацебо-контролируемых до регистрационных исследованиях биполярной депрессии у пациентов, получавших препарат Латуда® в дозах от 20 мг до 120 мг в день (n=331).
- Наиболее часто наблюдаемыми НЛР (частота возникновения новых случаев ? 5% и, как минимум, в два раза чаще, чем для плацебо) у пациентов, получавших препарат Латуда®, были акатизия, экстрапирамидные симптомы, сонливость, тошнота, рвота, диарея и тревожность. Не зарегистрировано НЛР, которые привели к прекращению лечения и наблюдались, как минимум, у 2% участников, получавших препарат Латуда®, и возникали, как минимум в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо.
- Дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты
- Представленные данные основываются на двух краткосрочных плацебо-контролируемых до регистрационных исследованиях биполярной депрессии у пациентов, получавших препарат Латуда® в качестве дополнительной терапии с препаратами лития и вальпроевой кислоты в дозах от 20 до 120 мг в день (n=360).
- Наиболее часто наблюдаемыми НЛР (частота возникновения новых случаев ? 5% и, как минимум, в два раза чаще, чем для плацебо) у пациентов, получавших препарат Латуда®, были акатизия и сонливость.
- Не зарегистрировано НЛР, которые привели к прекращению лечения и наблюдались, как минимум, у 2% участников, получавших препарат Латуда®, и возникали, как минимум в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо.
- Описание отдельных побочных реакций
- В процессе пострегистрационного наблюдения сообщалось о клинически значимых реакциях со стороны кожи и других реакциях гиперчувствительности, связанных с применением луразидона, включая несколько сообщений о развитии синдрома Стивена- Джонсона.
- Реакции, представляющие особый интерес для данного класса препаратов
- Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
- Шизофрения
- По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований частота зарегистрированных явлений, связанных с экстрапирамидными нарушениями, за исключением акатизии и беспокойства, составила 13,5% у пациентов, получавших луразидон, и 5.8 % - у пациентов, получавших плацебо. Частота случаев акатизии у пациентов, получавших луразидон, составила 12,9 %, у пациентов, получающих плацебо, - 3,0 %.
- Биполярная депрессия
- Монотерапия
- В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях биполярной депрессии у пациентов, получавших препарат Латуда® в виде монотерапии, частота развития НЛР, связанных с ЭПС, исключая акатизию и беспокойство, составила 6,9% по сравнению с 2,4% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития акатизии у пациентов, получавших препарат Латуда®, составила 9,4% по сравнению с 2,4% у пациентов, получавших плацебо.
- Дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты
- В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях препарата Латуда® в качестве дополнительной терапии биполярной депрессии у пациентов, получавших препараты лития и вальпроевой кислоты, частота НЛР, связанных с ЭПС, исключая акатизию и беспокойство, составила 13,9% по сравнению с 8,7% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития акатизии у пациентов, получавших препарат Латуда®, составила 10,8% по сравнению с 4,8% у пациентов, получавших плацебо.
- Дистония
- Симптомы дистонии, длительные патологические сокращения групп мышц, могут наблюдаться у предрасположенных пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда развивается чувство сжимания горла, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или протрузия языка. Хотя эти симптомы могут появляться при применении препарата в низких дозах, они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести при применении антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения в высоких дозах. Повышен риск развития острой дистонии у мужчин и у пациентов более молодого возраста.
- Венозная тромбоэмболия
- При применении антипсихотических препаратов зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен. Частота развития венозных тромбоэмболий неизвестна.
- Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.