Асиглия таб п/о 100мг N 28

Активное вещество:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг ситаглиптина.

Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, магния стеарат;
Пленочная оболочка: пленкообразующая смесь (поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172).

Описание:
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-оранжевого цвета, с риской на одной стороне таблетки, с гравировкой «К» с одной стороны от риски и гравировкой «100» с другой стороны от риски. Таблетку можно разделить на равные дозы.

Форма выпуска:
По 14 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой. По 2 блистера вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную

Гиперчувствительность к ситаглиптину и/или к любому из вспомогательных веществ;
Беременность, период грудного вскармливания;
Сахарный диабет 1 типа;
Диабетический кетоацидоз;
Детский возраст до 18 лет.

100 мг

Препарат Асиглия показан к применению у взрослых пациентов (от 18 лет) с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в качестве монотерапии и в комбинированной терапии.

Монотерапия:
Препарат Асиглия показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у пациентов с СД2.

Комбинированная терапия:
• Комбинированная терапия с метформином:
Препарат Асиглия в комбинации с метформином показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля в качестве стартовой терапии или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю;
• Комбинированная терапия с производными сульфонилмочевины:
Препарат Асиглия в комбинации с производными сульфонилмочевины показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю;
• Комбинированная терапия с агонистами PPAR-y:
Препарат Асиглия в комбинации с агонистами PPAR-y (тиазолидиндионами) показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю;
• Комбинированная терапия с метформином и производными сульфонилмочевины:
Препарат Асиглия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю;
• Комбинированная терапия с метформином и агонистами PPAR-y:
Препарат Асиглия в комбинации с метформином и агонистами PPAR-y (тиазолидиндионами) показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю;
• Комбинированная терапия с инсулином:
Препарат Асиглия показан пациентам с СД2 в качестве дополнения к инсулину (с или без метформина) в тех случаях, когда диета, физические нагрузки и стабильная доза инсулина не приводят к адекватному гликемическому контролю.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных in vitro, ситаглиптин также не ингибирует изоферменты CYP2D6, 1А2, 2C19 и 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4. Многократный прием метформина в комбинации с ситаглиптином не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина у пациентов с СД 2.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с СД 2 сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых пациентами с СД 2, в том числе: гиполипидемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Было отмечено небольшое увеличение показателя площади под кривой «концентрация- время» (AUC) (11 %), а также среднего показателя максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) (18 %) дигоксина при совместном его применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата Асиглия при совместном их применении.

Было отмечено увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29 % и 68 % соответственно у пациентов при совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора Р-гликопротеина. Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата Асиглия при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами Р-гликопротеина (например, кетоконазол).

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов и здоровых добровольцев (N = 858) на широкий спектр сопутствующих препаратов (N = 83, приблизительно половина из которых выводится почками) не выявил каких-либо клинически значимых эффектов этих веществ на фармакокинетику ситаглиптина.

Симптомы:
Во время клинических исследованиях у здоровых добровольцев ситаглиптин, применяемый в разовой дозе 800 мг, в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, были зарегистрированы в одном из исследований ситаглиптина в дозе 800 мг в сутки. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась. В I фазе клинических исследований многократного приема ситаглиптина в дозах до 600 мг в сутки в течение 10 дней и 400 мг в сутки в течение 28 дней каких-либо связанных с приемом препарата нежелательных реакций отмечено не было.

Лечение:
В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, проведение мониторинга показателей жизнедеятельности (включая электрокардиографию), а также назначение поддерживающей терапии (при необходимости). Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях примерно 13,5 % дозы выводилось в течение 3-4-часового сеанса гемодиализа. В случае клинической необходимости может потребоваться более длительный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Фармакологическая группа:
Средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства, кроме инсулинов; ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Код АТХ: A10BH01

Фармакодинамика:
Механизм действия:
Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения СД 2. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-y), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя Д1111-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ). ГПП -1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфониндуцированной гипогликемии не только у пациентов с СД 2, но и у здоровых лиц. При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. Г111 и ГИ1 не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Фармакодинамические эффекты:
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с СД 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НЬА1с и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы. У пациентов с СД 2 прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Клиническая эффективность и безопасность:
• Влияние на артериальное давление (АД):
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, бета- адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического АД на 2 мм ртутного столба по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД антигипертензивный эффект не наблюдался;
• Влияние на электрофизиологию сердца:
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев принимался либо ситаглиптин однократно в дозе 100 мг или 800 мг (8- кратное превышение рекомендуемой дозы), либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы 100 мг какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT как в момент достижения его максимальной плазменной концентрации, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8,0 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема дозы 800 мг значение максимальной плазменной концентрации ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS):
В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель рСКФ был > 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней НЬА1с и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составившего 3 года, у пациентов с СД 2 прием ситаглиптина в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95 % доверительный интервал 0,89-1,08; p < 0,001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1,00; 95 % доверительный интервал 0,83-1,20; р = 0,98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема ситаглиптина.

Фармакокинетика:
Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне описана у здоровых лиц и у пациентов с СД 2. У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением Сmах в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Показатель AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкмоль/л х час при приеме 100 мг внутрь, Сmах составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14 % после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными.

Абсорбция:
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Поскольку совместный прием ситаглиптина и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то ситаглиптин может назначаться вне зависимости от приема пищи.

Распределение:
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38 %.

Метаболизм:
Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16 % радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8.

Выведение:
После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100 % введенного ситаглиптина выводилось в течение одной недели после приема препарата: 13 % через кишечник, 87 % почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (ЮАТ-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом Р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Пациенты с нарушением функции почек:
Открытое исследование ситаглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронического нарушения функции почек в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с терминальной стадией ХБП, нуждающиеся в диализе. Кроме того, влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов с терминальной стадией ХБП) оценивали с использованием популяционных фармакокинетических анализов. Увеличение плазменной AUC ситаглиптина приблизительно в 1,2 и 1,6 раз по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (рСКФ от > 60 мл/мин/1,73 м2 до < 90 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от > 45 мл/мин/1,73 м2 до < 60 мл/мин/1,73 м2) соответственно. Поскольку увеличение этой величины не является клинически значимым, корректировка дозы у этих пациентов не требуется. Приблизительно двукратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина отмечалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от > 30 мл/мин/1,73 м2 до < 60 мл/мин/1,73 м2) и приблизительно четырехкратное у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с терминальной стадией ХБП, нуждающихся в диализе. Ситаглиптин в незначительном количестве удалялся во время процедуры гемодиализа: только 13,5 % от введенной дозы было выведено из организма в течение 3-4-часового сеанса диализа, начатого через 4 часа после введения препарата. Таким образом, для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 рекомендованы более низкие дозы.

Пациенты с нарушением функции печени:
У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Сmах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 % и 13 % соответственно в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев. Таким образом, коррекции дозы препарата при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста:
Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19 % выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Беременность:
Не проводилось контролируемых исследований ситаглиптина у беременных женщин, следовательно, нет данных о безопасности его применения у беременных женщин. Препарат Асиглия, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности.

Лактация:
Отсутствуют данные о проникновении ситаглиптина в грудное молоко. Следовательно, препарат Асиглия не должен назначаться в период грудного вскармливания.

По рецепту